各位来宾下午好 ！因为没有做事前准备 ，我以为是学术会议 ，最后知道是沙龙 ，我是专家 ，就以专家的本来面目讲一下肿瘤的一些进展 ，特别是我的研究团队的一些进展 。

      我本人可以说是我们国家培养出来的从第一届恢复高考的学生 ，在中国完成了学士 、硕士 、博士 ，后到美国工作 、学习了六年 ，回国有20年 ，属于老海归了 。

      回国后 ，其实我是双重身份 ，又是医生 ，又是做科学研究的 ，在科学研究方面从事肿瘤做了两个方面 ，一个方面是我的老本行妇科肿瘤 ，另外一个是大肿瘤 、肿瘤转移 ，今天讲肿瘤转移方面的内容 。我在国外主要从事肿瘤转移的研究 ，担任三个973的肿瘤研究项目 ，对肿瘤转移有一些感悟 。

      肿瘤转移可以这样说 ，肿瘤两大问题 ，一是发现 ，发现非常困难 ，发现 、发展搞清楚了 ，就解决了 ，但是发现以后 ，恶性肿瘤复发转移 ，恶性肿瘤解决了 ，恶性肿瘤就变成良性肿瘤了 。

      世界卫生组织最新统计 ，2014年恶性肿瘤发病高达1200万，其中80%在发展中国家 ，近年来肿瘤发病因为老年化逐年升高 ，死亡人数保守估计700万 。确切证据表明 ，90%以上的恶性肿瘤最终死于复发转移 ，肿瘤转移成为攻克肿瘤的重大难题 。

      恶性肿瘤和良性肿瘤特点不一样 ，良性肿瘤是一个局限性生长 ，切除以后就解决问题了 。恶性肿瘤是侵袭性生长 ，像螃蟹一样 ，cancer早期就是“螃蟹”这个名词 ，这是手术不能解决问题。所以转移是恶性肿瘤的基本特征 。

      对于肿瘤来说 ，冰山以上当作次生长原发肿瘤 ，这个肿瘤通过临床手段 ，手术化疗 、放疗还是容易清除掉 ，但是微小的潜伏病灶 ，像水下巨大的冰山 ，有机会就会复发转移 ，最终危害患者生命 。

      肿瘤转移是恶性肿瘤难治性的根本原因 ，肝脏 、锁骨上淋巴结 、骨转移 ，最终导致肿瘤死亡重要原因 。

      肿瘤研究状况不容乐观 ，有四个方面困扰我们 ，缺乏理想的动物模型 ，不可能肿瘤转移马上用到人身上 ，在人身上做研究是后期的事情 ，第二是靶向分子就是靶向治疗 ，筛选方法不尽如人意 。肿瘤转移特别要有一个很好的载体 ，就是精准治疗 ，把靶向药物或者基因治疗的东西 ，要进行运载 ，再就是临床上面的验证和转化 ，我们显得力不从心 。

      在动物模型研究方面 ，我们研究团队过去做了很多研究 ，特别是一个经典的模型 ，我们叫做转基因小组模型 。我们知道 ，眼黑色素瘤就算把眼球挖掉了 ，哪怕20年复发 ，无一例外是肝脏转移，百分之百肝脏转移 。我想搞清楚这个规律 ，对小鼠接种了SV40 ，在它的胚胎期转基因进去 ，出生26天 ，肝脏已经转移 。这个肿瘤是自身长了 ，没有排斥现象 ，SV40可以做一个标记 ，有了这个模型可以很好演绎肿瘤转移整个过程 。这个模型得到很好的承认 ，发表在《BLOOD》 。

      同时建立一系列的模型 ，各种各样的肿瘤需要的模型 。

      第三个模型 ，我们用K-ras+Pten组合 ，可以诱发特殊的妇科性肿瘤 ，比如子宫内膜癌 ，诱导以后 ，通过基因变异进行阻断 ，而且靶向药物也可用来产生 。

      有了动物模型 ，需要靶向分子筛选 ，我们知道肿瘤在人的身上 ，通过临床治疗以后 ，一个病人达到临床治愈以后 ，实际上他是带瘤细胞健康生存 ，他身上还有瘤细胞 ，不知道什么时候会复发转移 ，大量的药物 ，比如抗癌药 、免疫制剂 、抗血管生成剂等 ，第一层次抑制肿瘤细胞生长 ，肿瘤细胞的增殖和凋亡达到动态平衡 ，临床治愈阶段就是这样做 。

      第二层次 ，把残存的肿瘤细胞清除掉 ，这是最理想的 。这是第二层次 。

      现在第一层次 、第二层次这样的研究 ，我们都在做 。

      我们做了肿瘤相关血管 、淋巴管的研究进展 ，我们发现肿瘤里面的血管跟外面的血管不一样 ，血管内皮单个细胞切割下来 ，通过微量DNA扩增 、基因芯片分析以后 ，我们获得了细胞因子 ，我们叫做TIM3 。

      肿瘤从原发肿瘤到转移的地方 ，要通过脉管系统 ，有非常好的免疫屏障系统 ，使肿瘤细胞形成免疫逃逸 。所以TIM3可以作为肿瘤抗体反应的一个靶分子 ，我们正在做研究 ，发表在今年《GEM》的文章上面 。

      我们用淋巴管Sema4C ，淋巴管被动接受肿瘤细胞 ，淋巴管有一个免疫小区 ，Sema4C调控免疫小区 ，出现免疫缺陷 ，肿瘤细胞免疫逃逸 ，在全身转移 。通过我们对Sema4C研究 ，可以阻断肿瘤转移 。

     敲除Sema4C ，淋巴管就消失了 ，水肿了 ，我们发现这个Sema4C特殊功能是乳腺癌的标记 ，乳腺癌是全世界的大癌 ，没有标记物 。初步发现 ，它的准确率可以达到90% ，扩大样本还可以达到80% ，现在这个文章正在《柳叶刀》审稿 ，这是很有希望的一个检测试剂 。

      我们针对肿瘤转移的一个靶向肽 ，抗体是大分子 ，靶向肽是短肽 ，我通过们筛除一系列的短肽 ，其中一个5个氨基酸的短肽可以识别微小的转移病灶 ，就是第二层次 ，获得了临床专利 。

      上面是它的三级结构 ，它可以标记显微镜下面还不能辨认的肿瘤细胞 ，一般在一个高倍视野小于5个肿瘤细胞的话 ，我们认为是看到1型细胞 ，超过5个1型细胞作为瘤 ，可以标记了 ，我们这个文章以封面杂志发表在《Clinial Cancer》 。

    TMTP1挂上一些毒性物质 ，挂上Trail 、TAT-NBD和TAT-白喉毒素等 ，这样可以攻击肿瘤细胞 ，我们发表了一系列的文章 。跟Trail结合以后 ，可以抑制肿瘤转移 ，这个和白喉毒素 ，动物试验肿瘤生长比较缓慢 。

      小分子抑制剂，我们找到一个靶点 ，很快可以合成小分子抑制剂 ，但是这个不是我们的特色 ，我们国家是地大物博 ，我们有很多物种 ，在华北制药每年有人到外面去采集样本 ，特别是日本人 ，日本人每年都会派人来搜集我们的样本。因为我们国家很多好的东西 ，但是收集上来以后 ，不知道这些东西干什么用的 ，我们通过把整个植物库进行筛选 ，筛选出一个Rapa小样,开发抑制卵巢癌生长的一个小分子抑制剂 ，我们这个文章在2015年的《Autophagy》发表 。通过我们国家最好的植物资源走出一条路 ，筛查小分子抑制剂 。

      刚才谈到动物模型和靶向分子 ，下一步必须要有治疗载体 。过去用的基因载体 ，我们用的是五型腺病毒 ，但是它没有特异性 ，后来开发了显示性 、抑制性 、复制性病毒 。一个片断敲除以后 ，在正常细胞当中就是感冒 ，对正常细胞不杀伤 ，但是肿瘤细胞当中敲除Rb基因 ，可以修补起来 ，因为肿瘤细胞表达大量的Rb基因 ，可以启动 ，导致癌细胞溶解 。

      同时在E3基因上转载多基因 ，肿瘤是多基因表达变化 ，多靶点攻击肿瘤细胞 ，这个载体是我们现实独有的载体 。

      靶向肽 ，刚才谈到的TMTP1是一个靶向肽 ，挂上以后 ，可以带到特异性肿瘤细胞当中 ，攻击杀伤肿瘤细胞 。

      这个载体到了现阶段 ，又有新的肿瘤基因治疗载体 ，分子编辑技术 ，说起来大家都是很热的，锌指核酶 、转录激活因子样效应物核酸酶TALEN 、CRISPR/Cas9 ，我们有合成的三种编辑方法 。

      通过TALEN对宫颈癌HPV病毒整合进去 ，通过剪辑以后 ，HPV病毒病变 ，通过剪辑以后可以恢复正常 ，这个研究很快 ，投稿15天 ，在JCI封面杂志上发表 ，目前正在准备伦理 ，这是我们医院在人身上做的单中心研究 。

      第四个方面 ，拮抗肿瘤转移临床验证和转化 ，体内肿瘤细胞通过最好的三维彩超 、MRI 、PET/CT ，对于小于0.5公分的病灶很难发现 ，很难治愈 ，不知道什么时候转移 ，需要非常精准的方法 ，目前最好的方法是用TMTP1 ，在动物身上可以很好标记转移肿瘤 。带上Ga-NOTA ，在卵巢癌 、宫颈癌可以很好的标记 。

      我们跟北京协和医院合作 ，目前PET/CT用氟脱氧葡萄糖标记的 ，可以标记肿瘤细胞 。TMTP1对肿瘤细胞标记 ，是不一样的 。

     但是氟脱氧葡萄糖对血管供应比较旺盛的 ，比如肝 、脾 、胰腺等等这些地方对隐性包块很难鉴别 ，TMTP1针对转移肿瘤细胞可以很好鉴别隐性包块 。

      TMTP1是短肽小分子 ，很容易进入到血管屏障 ，对脑转移病灶可以很好标记 。像乳腺癌 、宫颈癌是淋巴转移 ，目前医生尽量去清淋巴 ，但是不到20%的淋巴转移 ，过度治疗 ，宫颈癌治疗以后引起橡皮手 ，希望精准摘除转移淋巴结 ，因为淋巴是免疫系统 ，清除了不见得是好事 ，可以限制肿瘤转移 。所以我们做了一个研究工作 ，把TMTP1通过纳米和荧光素 、ICT标记出来 ，在宫颈进行注射 ，注射以后 ，标记以后 ，显示盆腔里面的淋巴结呈荧光 ，通过腹腔镜可以精准摘除出来淋巴结 ，可以精准淋巴清除 ，不是过度治疗 。

      在手术当中可以看到荧光显色的淋巴可以拿掉 ，没有显色的淋巴可以保留下来 。这是我们正在临床过程当中验证做的研究 。

      这是阴道镜 ，通过碘染色是不精准的 ，通过阴道镜可以看到宫颈的图片 ，要非常有经验的医生才能判读 ，通过碘染色 ，不着色的地方活检 。通过TMTP1通过荧光素 ，可以看到肿瘤细胞着色 ，提示要处理了 。

      还有一个研究的时间比较长 ，叫ADV-TK胸苷激酶 ，和我们所做这个基因载体 、病毒载体 ，结合其他形成ADV-TK制剂 ，可以取代肿瘤细胞生长的DNA合成 ，可以杀伤肿瘤细胞 。这个药物获得临床专利。

      临床一期实验 ，很好的效率 ，一期试验没有毒性 ，没有可评价和毒副作品 。二期实验头颈部 、肝癌 、脑胶质瘤 ，肝癌有限控制率71% ，头颈部达到89% ，脑胶质瘤达到80% 。这是头颈部的肿瘤治疗前和治疗后 。这是骨转移病人治疗以后 ，很好的修复 。

      脑胶质瘤现在是无药可治 ，最多延长三个月 ，我们治疗以后，中性恢复 ，脑水肿消失 ，明显延长生存时间 。

      肝癌肝转移病人 ，傅彪是晚期肝癌 ，通过肝移植没有成功 ，ADV-TK做完以后 ，人身上做完25例 ，有很好的延长时间 。我们就是来挑战国际的米兰标准 。

      超过7公分肿瘤 ，我们很快半年多复发 ，一年死亡 ，通过我们把供肝移植上去之前 ，通过ADV-TK基因 ，在腹膜内治疗以后 ，供肝放上去 ，这个病人观察70个月 ，还在存活 ，是工地的老板 ，我们这个研究获得了国家科学研究二等奖 ，现在这个研究正在做临床三期试验 。

      这是我们工作的一部分 ，作为肿瘤转移确实是要攻克肿瘤的一个重大难题 ，在这个方面 ，我们通过研究肿瘤 ，走了一些脚印 ，也是为攻克肿瘤做出了一些贡献 。谢谢大家 ！